自年第一款ADC药物Mylotarg上市以来，ADC的热度逐年升高，随着第一三共DS-的出现热度到达峰值。
国内市场对于ADC研发热情也是空前高涨，各大药企纷纷布局。而走在最前沿的，当属荣昌生物自主研发的RC48。年6月9日，荣昌生物RC48获药监局批准上市，这是首个获批上市的国产ADC药物。在此之前，RC48在美国也斩获诸多“殊荣”：胃癌适应症获孤儿药资格认定，尿路上皮癌拿下突破性疗法认定。在这个满是“wetoo”和license-in的大环境下，一款自主研发的药物显得格外难得，所以有不少人将R48称为“国货之光”。单从履历上看，RC48的研发之路似乎走得顺风顺水，也配得上这个称号。但实际上，RC48的争议也不小。虽然标榜做T-DM1的me-better，但从临床数据来看，RC48的血液毒性更强。这也导致，RC48被称之为T-DM1的me-worse产品。要知道，T-DM1由于获批较早，在ADC领域已经属于前浪。基于此，这样的RC48虽然率先成为首个国产ADC，但商业化前景究竟如何，值得商榷。对此，你怎么看呢？/01/
野心家，不愿做me-too
在前景巨大的ADC赛道上，布局者众，大致可以分为两类，一类是以T-DM1为代表的第二代的ADC，另一类则是以大杀器DS-为代表的第三代ADC。
荣昌生物RC48虽然对标的还是远古时代的T-DM1,但它的追求远不是做出一款me-too药物这么简单，而是希望青出于蓝而胜于蓝。
这又如何体现呢？在回答这个问题之前，我们先来了解一下ADC药物的结构。ADC药物由抗体+连接子+小分子毒素三部分组成。
其中抗体负责和肿瘤细胞表面的特异性靶点结合，连接子负责连接抗体和毒素细胞，小分子毒素则负责释放毒素使肿瘤细胞凋亡。
从结构来看，ADC药物的技术差异，不外乎体现在抗体、连接子、毒素以及偶联方式上。剖开RC48的结构，我们会发现其与T-DM1有一定差异。
首先来看靶点方面，RC48选择了跟随策略，选用和T-DM1一样的HER2靶点。这也不奇怪，HER2是目前医学界研究最透彻的靶点，并且患者群体规模不小。
不过，在抗体层面，其没有选择已较为成熟的曲妥珠单抗，而是采用了自主研发的人源化抗HER2抗体-Disitunmab。按照荣昌生物的说法，其与HER2受体的亲和力更强。
接着来看小分子毒素层面。T-DM1选择的是美登素类衍生物DM1，而RC48选择的是海兔毒素衍生物MMAE。两者机制类似，但MMAE具备更强的细胞毒性。
最后再来看连接子的选择，这是RC48与T-DM1最大的差异所在。按照连接方式，连接子可分为可裂解和不可裂解两大类。T-DM1选用的是不可裂解连接子，而荣昌生物选择的是可裂解连接子。
与可裂解的连接子相比，不可裂解连接子的优点在于较为稳定，不用担心药物到达靶细胞之前就出现裂解。
不过，由于连接子和细胞毒素的复合物无法被降解，所以需要保证即便是复合物，仍然具有杀伤肿瘤细胞的能力。
也正因此，缺点显而易见。那便是裂解后形成的带正电荷的复合物，无法穿过靶细胞的疏水性脂质生物膜，所以T-DM1并没有办法发挥旁杀效应，即杀伤靶向目标周围的细胞。
RC48希望拥有比T-DM1更强的杀伤肿瘤细胞能力，所以选择了可剪切的Mc-Val-Cit-PABC连接子。
这种连接子可以被溶酶体中的组织蛋白酶所剪切。理论上，肿瘤细胞中含有较多组织蛋白酶，使ADC药物在到达肿瘤细胞后才会被分解，释放出MMAE毒素，堪称完美。
相较于T-DM1裂解后的复合物，中性的MMAE毒素，可以轻松穿过生物膜到达周围细胞，触发旁杀效应，把流窜在其附近的肿瘤细胞杀灭（包括不表达HER2的肿瘤细胞），以达到更强杀伤肿瘤的目的。
从设计理念来看，RC48战斗力会更加强悍。那么，其能否成为一款me-better药物呢？
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Me-better成了me-worse
遗憾的是，荣昌生物失败了。
虽然两者没有做过头对头对比临床，但两家公司均针对HER2阳性乳腺癌患者开展过临床试验，这给了我们一个观察的窗口。
早在年12月，RC48就进行了一项针对HER2阳性转移性乳腺癌患者的研究。截至年1月，在1.5mg/kg和2.0mg/kg组的客观缓解率分别为26.7%和46.7%。
从疗效上来看，RC48似乎要稍好于T-DM1。T-DM1针对HER2阳性转移性乳腺癌患者的研究，在3.6mg/kg的剂量下，客观缓解率为32.7%。
不过，RC48的“毒性”要远大于T-DM1。根据RC48公布的临床数据，其血液毒性较强，分别有33.3%的不良反应为白细胞减少和中性粒细胞减少症状。
要知道，在临床中白细胞、中性粒细胞减少令医生极其头痛：白细胞、中性粒细胞减少会使患者抵抗力降低，极易遭受感染。对于肿瘤患者来说，严重的感染很容易危及生命。
需要注意的是，RC48临床中，10%的中性粒细胞减少副作用评级达到3级及以上，也就是超级严重；另外还有6.7%的白细胞减少副作用，被纳入3级别及以上范围。
相比之下，T-DM1虽然毒性也不弱，但主要是血小板减少和贫血，且未见3级以上的血液系统严重不良事件。
RC48毒性更强的原因有两点：
第一，RC48连接子Mc-Val-Cit-pabc中的马来酰亚氨，可在血浆发生逆向Michael反应，诱发脱靶从而产生毒性问题；
第二，在激发旁杀效应后，肿瘤细胞周围还存在着正常细胞，也会被无辜杀伤。
RC48采用随机偶联的方式，将抗体和细胞毒性药物连接在一起。随机偶联并不能保证药物抗体比（DAR）的均一、稳定性，可能出现一部分ADC负载的毒细胞过多，另一部分ADC负载毒物过少的情况。负载毒性分子过多，导致脱靶效应以及旁杀效应的危害更大。
这不仅是荣昌生物所面临的难题，也是第二代ADC普遍面临的问题。一直以来T-DM1就因为治疗窗窄而备受诟病，剂量只能爬坡到4.8mg/kg。
药物治疗窗，是指药物浓度太低不产生治疗效应，浓度太高则产生难以耐受的毒性。在这两个浓度之间限定一个合理治疗区域，该浓度区域常称为“治疗窗”。
通常来说，剂量爬坡越高，意味着治疗窗越宽，届时可以在保证疗效的情况下，尽可能选则毒副作用较低的剂量。
治疗窗越窄，也就意味着用药剂量或血药浓度一旦出现小的差异，就可能导致治疗失败或严重的不良反应。而癌症晚期患者，恰恰体质差异巨大，导致血药浓度差异巨大。
反观RC48，在改造之后，治疗窗上的数据比T-DM1还要难看。在RC48-ADC治疗HER2阳性晚期实体瘤患者的I期研究中，当RC48计量增加到3.0mg/kg后，发生了一例剂量限值毒性。
并且，剂量增加到3.0mg/kg与2.0mg/kg相比并没有提高疗效的趋势，所以最终确定了RC48的2期剂量（RP2D）为2.5mg/kg。
显然，要研发me-better产品，除了构思之外，还要看临床结果。
/03/
成为首款国产ADC药物背后
看到这里，你或许会有疑惑：既然RC48如此不堪，为什么它不仅获得了FDA突破性疗法认定，还成为首个获批的国产ADC？
RC48能够收获诸多“殊荣”，归根结底是临床策略的胜利，而不是疗效。可以看到，RC48突破的领域分别是胃癌和尿路上皮癌：
在美国，RC48胃癌三线疗法获得孤儿药资格认定以及快速通道；二线治疗尿路上皮癌获得突破性疗法认定。
在国内，RC48获批基于胃癌三线疗法的二期临床数据，尿路上皮癌适应症也已经完成二期临床，准备申报上市。
相比之下，最早入局的乳腺癌适应症反而进展缓慢，目前有关乳腺癌适应症仅在国内开展临床，虽然二、三期临床合并进行，但进度并不快。
要知道，对于HER2靶点来说，最成熟的应用场景在乳腺癌，胃癌和尿路上皮癌相对“冷门”，尚未有相关产品获批。
荣昌生物表示，这是出于商业化角度而选择的差异化打法。但与其说是差异化打法，倒不如说是为投资者量身定做“真爱套餐”。
RC48在美国收获诸多称号的原因在于，胃癌和尿路上皮癌在美国属于罕见病，因此有效疗法较少。这种情况下，RC48可以成为没有选择的选择。
比如，RC48在美国申请的胃癌三线疗法，至今仍没有相关药物获批，获得孤儿药资格认定也就不足为奇了。
而在尿路上皮癌方面，美国目前获批产品有7款，但其中5款是PD-1。尿路上皮癌对于PD-1产品来说，并不算太“友好”，客观缓解率普遍只有20%左右。这给了荣昌生物逆袭的机会。正因此，凭借相对较好的临床数据，RC48得以获得突破性疗法认定。
再把眼光放回国内。RC48之所以能够成为首个国产ADC药物，也是占了胃癌适应症的便宜。在RC48获批之前，国内胃癌三线疗法仅有广谱抗癌药物O药获批。
某种疾病如果缺乏治疗药物，政策上会予以一定的支持。一方面，通过早期临床结果就可以上市。RC48胃癌适应症获批上市，正是基于二期临床结果。
另一方面临床难度也会大幅降低。荣昌生物目前在小适应症开展的临床，主要是单臂试验，即没有对照组。
所以，综合来看，RC48之所以斩获诸多殊荣，只能说选择比努力重要。
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上市之后的挑战
对于一家创新药企来说，产品获批固然关键，但成功商业化才是根本。
尽管RC48成为国内首款ADC药物，在FDA也得到了不少“小红花”，但商业化前景究竟有多大，显然值得商榷。
毕竟，冷门适应症由于患者群体规模较小，就已经限制了RC48的商业化前景。
上文提及，在美国市场胃癌和尿路上皮癌患在美国都是罕见病。
具体来看，年，美国新增尿路上皮癌患者数量为7.4万人，其中约48%为HER2阳性患者；美国新增胃癌患者大约只有2.8万人，大约46%患者为HER2阳性，患者群体规模更加感人。
患者群体规模极少，注定了RC48在美国难有出色表现。
再看国内市场。国内尿路上皮癌与美国一样，都是“罕见病”。年，尿路上皮癌领域，国内大约有2万患者表现为HER2高表达。这同样意味着，RC48难以通过该适应症出彩。
你可能会说，虽然尿路上皮癌患者群体规模较少，但胃癌领域不是。由于饮食习惯问题，东亚区域胃癌患者普遍偏高。
的确如此。年国内大约新增50万胃癌患者，其中约46%为HER2阳性患者，也就是20余万人。
虽然患者群体规模较大，但大部分并不是RC48的菜。目前RC48只是作为三线疗法获批上市。RC48要想拿下更大市场，只能升级为二线疗法乃至一线疗法，但挑战极大。
其实在荣昌生物之前，T-DM1也曾将目光聚集于胃癌，冲击HER2高表达胃癌的二线治疗。
但遗憾的是，其开展的GATSBY实验结果显示，相比于传统化疗药物，T-DM1并没有提高患者的总生存期，因此未能将适应症拓展至胃癌。
至于RC48能否突破这一点，RC48临床牵医院郭军教授和沈琳教授，想必了然于心。
不过，也不必纠结RC48能否在胃癌领域进一步突破。从根本来说，RC48由于对标的是远古时代的产品T-DM1，在创新浪潮下已经属于前浪。
如今ADC市场大有当年PD-1/PD-1L的感觉，各大药企均着手布局ADC药物研发，围绕ADC的大战一触即发。国外市场各路巨头均对HER2-ADC虎视眈眈，国内药企也不愿意错过这次机会。
国外方面，ADC方面的龙头DS-已经开始了国内T-dXd治疗三线或三线以上HER2阳性胃癌的研究，而一旦DS-获批上市势必将压榨RC48的生存空间。
国内方面，浙江医药ARX已经进入临床三期。Ambrx通过非天然氨基酸结合成的HER2-ADC，相比传统半胱氨基酸结合的HER2-ADC表现出更强的稳定性和抗体浓度，在临床数据方面也有着亮眼的表现。在ADC这条赛道，RC48可以说是前有强敌后有追兵。
不过，我们可以看到，荣昌生物对此也做了应对。其对ADC布局广泛，在其管线中除了RC48，还有以间皮素为靶点的RC88，以c-MET为靶点的RC，靶点暂处于保密的RC。
显然，荣昌生物也知道，要想赢下这场ADC大战，只靠来得早还远远不够，如何最大程度提高治疗窗，减少脱靶的风险，减少药物的毒性都是它亟需解决的问题。
也只有对ADC的研发痛点做出自己的解决方法，才能真正撑起“国货之光”这一称号。