（报告出品方/作者：长江证券，伍云飞、芦湖）
体外诊断原料，细水长流的市场
上游核心原料很大程度上决定了体外诊断试剂的质量。体外诊断是指在人体之外，通过对人体样本(血液、体液、组织等)进行检测而获取临床诊断信息，进而判断疾病或机体功能的产品和服务。体外诊断产品主要由诊断设备（仪器）和诊断试剂构成，其中诊断试剂在检测中扮演着至关重要的角色，而试剂性能是否优质，原料起到了决定性的重要作用，研究表明，50%以上的试剂质量问题是由原料导致。
1.体外诊断，原料为“芯”
1.1体外诊断原料的构成
品类繁杂，抗原/抗体/诊断酶占据主要市场份额。体外诊断广义的原材料包括仪器上游的核心元部件和试剂上游的生物活性/非生物活性材料。狭义的诊断试剂原料一般仅指生化、免疫或分子诊断试剂的反应体系原料，包括核心反应体系、信号体系载体，以及反应环境等，每一大类下又包含若干细分子类，品种十分复杂多样。
其中，核心反应体系原料如诊断酶、引物、抗原、抗体等，是体外诊断试剂产业上游最重要的战略节点，其质量是决定体外诊断试剂质量的最重要因素。信号体系如胶体金、酶底物系统、发光物质等是将不可见的生物反应过程和结果变成可视、可读的结果的实现环节。反应体系载体如NC膜、酶标板、磁珠等提供了生物化学反应发生的场所，并因各种材料的迥异性能，使得诊断试剂具有快速、高通量、均相等丰富特性。反应环境是由各种生物活性材料和精细化学原料，包括牛血清白蛋白、阻断剂、氯化钠、碳酸钠和各种氨基酸以及有机酸等调配而成的体外诊断试剂缓冲溶液，为试剂的反应排除干扰、为储存提供了稳定性，保障反应得以顺利进行。
按照体外诊断方法学分类，超过60%的体外诊断方法学涉及抗原、抗体和诊断酶等关键性生物原料。
品类繁杂，抗原/抗体/诊断酶占据主要市场份额。由于大多数诊断试验以抗原-抗体反应以及酶促反应为基础，因此抗原/抗体/诊断酶占据了77%的原料市场份额，其中抗原/抗体类占比最大。
1.2核心反应体系的构成
核心反应体系是体外诊断试剂产业上游最重要的战略节点，其质量是决定体外诊断试剂质量的最重要因素。核心反应体系主要包括了抗原、抗体和诊断酶。
1）在疾病诊断领域，抗体是体外诊断试剂的核心原料。抗体，也叫免疫球蛋白（immunoglobulin），是一种能特异性结合抗原的糖蛋白，主要应用于免疫反应包括酶联免疫分析、化学发光免疫分析、胶体金侧向层析、荧光免疫侧向层析等。
2）抗原（antigen，缩写Ag）指能够刺激机体产生（特异性）免疫应答，并能与免疫应答产物抗体和致敏淋巴细胞在体外结合，发生免疫效应（特异性反应）的物质。
3）酶是体外诊断工业的重要原料，是临床化学和分子诊断的核心原料，也是免疫诊断中酶-底物信号体系中不可或缺的成分。酶是生物催化剂，是由组织细胞合成的、具有生物催化功能的蛋白质（少数是核酸），对化学反应有强的催化性，对底物有极高的选择性（包括对底物的种类，底物的区域，位点和立体的选择性），一种酶只能够催化一种底物的反应。
1.3核心反应体系的制备技术与工艺
核心反应体系的抗原、抗体和诊断酶的开发与制备所涉及的环节较多，每一个环节都会影响到开发效率，以及最终蛋白质的性能；同时，体外诊断试剂原料涉及的抗原、抗体和诊断酶种类较多，每种原料适用的技术方案有所区别，即在每个环节中需要使用多种技术。因此，只有掌握了各个环节中的相关技术，才能够保证高效率的产品开发过程，以及保证产品质量。
以菲鹏生物为例，公司是行业内少数具备能力构建起上述完整的原料底层技术平台，集成多类平台性和工程性技术，且具有长期丰富的开发验证经验的体外诊断原料供应商。
抗体在体外诊断领域的应用发展，目前主要应用的抗体以鼠、羊和兔子等动物来源的单克隆抗体和多克隆抗体为主。除了完整的抗体蛋白之外，抗体的功能性片段也被广泛应用于疾病检测领域，嵌合抗体（人源化）、基因工程重组抗体将会成为抗体发展的主要趋势。
抗体制备技术历经了三代发展。其中以抗原免疫高等脊椎动物制备的多克隆抗体，称为第一代抗体；通过杂交瘤技术生产的只针对某一特定抗原决定簇的单克隆抗体，称为第二代抗体；应用重组DNA技术或是基因突变的方法改造某种抗体的编码序列，即第三代抗体。
1）多克隆抗体制备技术
多克隆抗体的基本原理是将抗原经各种途径免疫动物，因抗原性物质具有多种抗原决定簇，故可刺激产生多种抗体形成细胞克隆，合成和分泌抗各种决定簇抗体到血清或体液中，故在其血清中实际上是含多种抗体的混合物，这种用体内免疫法所获得的免疫血清称为多克隆抗体。
2）杂交瘤抗体制备技术：目前比较成熟、成本较低，最为常用的方法之一，广泛应用于体外诊断原料制备领域。
杂交瘤（hybridoma）抗体技术是在细胞融合技术的基础上，将具有分泌特异性抗体能力的致敏B淋巴细胞和具有增殖能力的骨髓瘤细胞融合为B细胞杂交瘤。用具备这种特性的单个杂交瘤细胞培养成细胞群，可制备针对一种抗原表位的特异性抗体即单克隆抗体。
3）基因工程重组抗体技术
基因工程重组抗体技术，通过获得抗体的基因序列，构建表达载体，并将其转入表达宿主中（酵母、哺乳动物等）。
多克隆制备技术优势：多克隆抗体制备周期短、门槛低，可以识别同一抗原的多个表位，因此在免疫检测中可以识别更多的抗原、灵敏度较高，也比较少受到抗原构象变化的影响，在生化诊断领域应用较多。
单克隆制备技术优势：获得稳定传代并且稳定分泌抗体的单克隆细胞是杂交瘤抗体制备技术的关键，传统的方式是通过有限稀释法获得单克隆细胞，该方法有周期长人力成本高的问题。通过流式细胞分选的方法可以直接获得单克隆细胞，该方法能将周期从2-5周缩短到1周，且阳性细胞克隆效率提高16倍以上。
基因工程重组抗体技术：克服了杂交瘤抗体技术批间差大、不稳定等缺点，并且在时间、成本等方面具有优势，可以规避鼠单抗引发的人体免疫反应，并且利用这种方式在体外生产特定种类的抗体，超出了免疫系统的限制，易于量产。
抗原主要分为天然抗原、重组抗原、合成抗原等。天然抗原可取自动物组织、微生物培养物等，需经提取纯化才能使用；重组抗原是抗原基因在质粒体中表达的蛋白质抗原，多以大肠杆菌或酵母菌为质粒体；合成多肽抗原是根据蛋白质抗原分子的某一抗原决定簇的氨基酸序列人工合成的多肽片段。
天然抗原制备技术主要包括了材料的选择和预处理，细胞粉碎、提取、纯化以及浓缩或干燥。
重组抗原的制备主要包含了目的蛋白设计、重组抗体、转染/转化、表达、纯化鉴定（表征分析、检测和筛选）。
多肽抗原的制备主要包括设计、合成和偶联。
一般体外诊断生产商需要采购大量的诊断酶作为原料，由于生物体内酶的含量低，不能适应工业化生产的需要，酶的生产厂家很多采用微生物的发酵来制取，在适宜的条件下，选育出所需要的菌种，让其进行繁殖，通过发酵工艺获得大量的酶。
目前应用于诊断的酶多达多种，医院检验科应用量最大的是常规生化检验，比如大生化四项包括肝功能、肾功能、心肌酶和血脂。
1.4体外诊断原料公司往往“小而美”
高度竞争，市场分散。原料品类跨度大，且涉及疾病领域广，因此原料起家的公司往往只能专精于其中几个细分类别，导致行业高度分散，市场集中度低。
原料是体外诊断产业链的核心利润环节，是上游重要的战略节点。原料筛选是诊断试剂开发的关键步骤，其质量决定试剂性能上限。IVD原料行业具备如下特点：
小市场。年中国IVD上游市场规模约亿元，其中核心原料市场约83亿元，约为中游市场规模的1/10。相比于行业中下游千亿元的规模，市场空间相对有限。高毛利。以抗原、抗体、酶等为代表的核心原料的毛利率高达90%左右的水平。弱监管。与行业中下游公司受到医疗器械等法规的监管不同，上游原料行业暂时缺乏明确的法规监管。
参与者多样化。涉及IVD原料业务的公司可大致分为3类：第一类是聚焦原料领域的上游供应商，以海肽（迈瑞医疗）和菲鹏生物为代表，特点是明确上游定位，不参与终端试剂产品的竞争。
第二类是行业中游的IVD试剂供应商，以罗氏诊断和迈瑞医疗为代表，特点是为了保障终端试剂的质量和供应链安全，以自建或并购方式向上游纵向延伸，获得原料开发能力，原料自用或外销。
第三类是其他相关技术领域供应商，以诺唯赞为代表，此类公司的特点是掌握关键技术，通过横向拓宽生物试剂/材料的应用场景进入IVD原料领域。
2.品种积累集腋成裘，公司成长平流缓进
作为原料的供应商，唯有长期、专注地致力于疾病及原料的研究，方能开发出优质的原料。这也是为何全球诸多原料公司“十年磨一剑”也无非精通其中一个领域。比如HyTest主攻单抗，是全球领先的免疫检测试剂核心原料—抗原、抗体供应商；MBC和IIC专做多抗；Genzyme以酶为业；Millipore因膜闻名；BioVentix的Vd，Microbix的ToRCH抗原等。
缺乏爆品，数量制胜。原料市场空间有限，叠加原料品类的高度分散性，导致单一品种市场空间小，因此原料公司无法像药品公司一样靠销售重磅产品实现业绩放量，大公司往往依靠覆盖产品数量的积累来获得收入增长，小公司则依靠特色产品立足。总体而言，原料公司的成长历程往往缺乏爆发性，而注重积累性。从海内外原料公司产品数量来看，国内原料企业与海外公司差距较大。
而造成较大差距的背后原因是体外诊断原料的跨度较大，涉及抗原、抗体、诊断酶、底物、膜等；而且体外诊断涉及的疾病谱广泛，心血管、传染病、肿瘤、激素类等等，每一类疾病均是独立的学科，作为原料的供应商，唯有长期、专注的致力于疾病及原料的研究，方能开发出优质的原料。
为了满足客户更全面的需求以及打开自身成长的天花板，频繁的并购也造就了部分“巨无霸”公司。比如默克、BBISolution、赛默飞世尔、Meridian等。
新冠叠加集采，进口替代的窗口有望打开
1.新冠重塑市场格局，国产IVD原料乘风而起
国内体外诊断原料市场起步晚，高度依赖进口，细分领域发展不均衡。从起步时间来看，国内原料企业起步于s，滞后国内IVD试剂企业10年；从发展现状来看，国内原料企业在质量控制和规模化生产等产业化技术方面落后欧美10-15年，自主创新能力不足，尚处于跟随模仿开发阶段，国产渗透率低于15%，仅在抗原/抗体领域与国外差距较小，其他领域均由进口品牌主导。
质量、注册和成本因素导致中游IVD企业替换国产原料的意愿不强，进口替代道阻且长。国产替代的阻力在于：
1）质量一致性。国产原料实现进口替代首先需要满足质量可对标进口品牌的前提条件，而国产品牌在提升原料质量方面还存在很大进步空间，比如批间差异控制、应用场景抗逆性、研发样品和生产样品一致性等。
2）原料变更注册。从法规层面来看，现有法规要求若试剂生产厂家变更主要原料供应商需要进行变更注册申请，由于申请程序复杂耗时，影响诊断试剂的销售，因此对于已经完成研发工作的试剂，企业更换国产原料的动力不足。
3）企业成本压力不高。诊断试剂毛利率高达60-80%，成本占比偏低，相比于价格，企业更在意原料质量。
新冠爆发创造空前的检测需求，IVD原料公司崛起。核酸检测用的蛋白酶K，抗原/抗体检测用的新冠病*蛋白，反应载体NC膜等需求暴涨，供应短缺，成为了“重磅产品”。部分原料公司反应迅速、抓住机遇，短期业绩成倍增长：菲鹏生物和诺唯赞超越国外老牌原料公司BBISolutions、海肽，市场格局短期重新洗牌。
新冠打开上游原料国产替代的窗口期。一方面，进口原料断供，中游IVD企业不得不考虑国产原料，原料公司加速切入国产供应链体系，有望提升国产品牌的市场认知度，加速市场导入。另一方面，国内企业意识到供应链安全的重要性，主动加强上游原料布局：1）布局IVD原料业务的公司受到资本市场