01脂质膜可以成药吗？???
长久以来，跨膜蛋白被人类视为重要的靶点。它们包括受体、离子通道、转运蛋白、粘附蛋白和结构蛋白，参与大多数重要的细胞信号和代谢途径。
用小分子靶向跨膜蛋白的常用方法与水溶性跨膜蛋白相同：开发一种药物，它与蛋白质细胞外或细胞内部分的暴露于水的活性位点结合，但是同时人们忽略了膜蛋白最显着的特征，即它们在脂质双层中的位置。
脂质环境的调节可能会强烈改变蛋白质活性。脂质双层的物理状态和组成影响蛋白质在膜中的横向移动性、其构象动力学以及结合位点的灵活性和可及性。尽管如此，在现代药物发现中，脂质双层本身几乎从未被视为可成药的实体。
Receptor.AI正在研究一种新的靶向膜蛋白的方法，他们脂质环境作为药物实体。他们相信，通过双重靶向：同时作用于暴露于水的活性位点和蛋白质的膜环境，可以大大提高与膜蛋白结合的药物的活性、选择性和安全性。
然而，直到最近，脂质膜本身的成药性仍然存在疑问。最近由Receptor.AI的CSOSemenYesylevskyy博士等人合作的研究，表明质膜的脂质双层是可成药的，并且可以促进药物向癌细胞的选择性递送。
肿瘤靶向治疗最大的挑战是在保证正常细胞安全的同时，实现药物对肿瘤的高毒性。目前，这种选择性仅基于靶向在癌细胞中过度表达或以其他方式错误调节的特定蛋白质。
然而，正常细胞和癌细胞之间的分子差异不仅限于蛋白质。癌细胞的脂质膜组成与正常细胞有很大不同，但这种差异很少被认为是选择性药物递送的一种选择。
上述工作表明，由吉西他滨-角鲨烯偶联物制成的两亲性纳米粒子选择性地积聚在恶性细胞的质膜中。这促进了它们被癌细胞吸收并导致它们死亡，而正常细胞在相同条件下存活。
这项研究令人信服地证明了可以设计专门的促膜药物以靶向恶性细胞的脂质双层的概念。Receptor.AI目前正在积极开发基于AI的技术来创建各种类型的促膜药物。
02Receptor.AI方法发现促膜药物
其方法基于使用Receptor.AI药物发现平台的功能，该平台为膜蛋白的水暴露活性位点和膜本身或目标蛋白质的膜内区域设计了两个独立的活性化学部分。
水溶性化合物是使用经过充分测试的生产工作流程设计的，如图1所示。
图1.水溶性药物设计模块方案
促膜部分由单独的药物-膜相互作用(DMI)AI模型构建。该模型是在数据集上开发和训练的，该数据集是根据广泛的分子动力学模拟和湿实验室实验的数据编制的（图2）。
促膜药物旨在调节蛋白质构象和动力学和/或对远程活性位点施加变构效应。他们考虑了此类化合物的几种作用方式：
与蛋白质的膜内部分直接特异性相互作用。药物与脂质结合袋、脂质化残基或疏水性膜内表面的其他独特结构特征结合。与蛋白质的膜内部分直接非特异性相互作用。该药物通常与蛋白质-脂质界面结合，没有严格的结构特异性。脂质双层修饰的间接影响。药物改变脂质双层的排列、流动性、粘度或其他物理性质，从而间接影响蛋白质。PPI阻塞。通过防止膜内或靠近膜表面的接触来阻断膜蛋白与其他蛋白质（膜蛋白或可溶性蛋白）的同源（二聚化）或异源相互作用。
促膜药物可以设计为双功能分子——两亲性分子，其一端结合到脂质双层中，另一端结合到蛋白质的所需水暴露活性位点（图3）。
图3.双功能药物的开发
另一种可能性是开发单独的水溶性和促膜药物分子，它们以协同方式起作用。传统的水溶性药物是针对蛋白质的水暴露结合位点开发的，而促膜化合物是单独开发的，以靶点蛋白质的膜环境为靶点（图4）。
图4.单独的水溶性和促膜药物对跨膜蛋白的协同双重靶向作用
参考资料：
