脂质体纳米粒（LNP）技术在化疗和核酸疗法领域的临床发展证明了脂质载体在一系列疾病治疗中的潜力。然而，已上市的成功产品数量并不准确代表（预）临床试验中的制剂数量，这表明这些纳米颗粒的开发在从动物到人类的转化过程中仍然面临困难和挑战。最近，为了克服这些限制，已经开发出一些策略。为了提高纳米粒的稳定性和防止药物泄漏，脂质结构被设计成通过离子吸引与被包载治疗药物形成复合体。电离脂质，如DOP-DEDA，已证明有利于基因包载。另一方面，胆固醇对脂质体结构的稳定性至关重要，从而导致药物的紧密包载。LNPs在生理介质和体循环中的稳定性是通过PEG脂质修饰颗粒表面实现的，从而减少网状内皮系统的识别。然而，已有报道第一剂量给药后产生抗PEG抗体，这会降低后续给药的治疗效果和或引起不良反应。因此，为了实现重复给药，寻求聚乙二醇替代品对是必要的。除了长时间的循环外，LNP必须针对靶向的组织细胞器官，然后通过细胞膜内化，在作用部位释放药物。为了达到这一要求，LNP被设计为具有选择性配体的智能材料，其降解由pH值、温度或氧化还原的变化触发。
LNP对靶细胞的选择性结合仍然是一个挑战。例如，核酸疫苗不能直接注射到我们的淋巴结或脾脏中，而淋巴结或脾脏是负责制造抗体和杀死癌细胞的免疫细胞所在的组织。因此，将核酸从注射部位定向输送到淋巴结或脾脏中的免疫细胞对于最大限度地产生抗体或长寿命抗原特异性细胞*性T细胞至关重要。这种输送系统需要能够靶向淋巴结，但也需要穿过淋巴结中的屏障细胞与免疫细胞相互作用。此外，在内化后，必须开始有效地向异常细胞释放治疗药物。这些促进细胞摄取、内化和有效载荷释放的机制尚未达到预期效果。具有选择性配体的LNP的上市尚未成功。因此，利用各种细胞类型特异性配体和刺激剂，修正针对不同疾病的LNP，有望很快进入临床试验评价其有效性。与佐剂共递送或药物共包封是该领域的研究热点，可以改善疗效和免疫调节。此外，LNP的制造和放大生产一直具有挑战性。基于微流体的LNP制备新方法被认为是迄今为止最稳健的方法，但它在制备多功能LNP方面存在局限性。
同时，为了COVID-19疾病的防治，RNA和LNP疫苗的快速发展已经获得了FDA的紧急批准，这证明了这种方法能够快速有效地响应复杂疾病。这些疫苗不仅限于传染病，而且还用于癌症和高脂血症等其他疾病类型。一些临床试验几乎处于最后阶段。许多研究都处于早期阶段，并将在未来增加，预计一系列产品将投放市场。
总之，我们相信mRNALNP疫苗的成功为LNP技术开启了激动人心的篇章。小分子药物和核酸给药的LNP制剂优化任重道远，LNP再次成为纳米药物给药系统的领跑者。本综述强调了从这条漫长道路中吸取的关键经验教训，并作为设计LNP的参考。为了应对当前的全球卫生挑战，仍然迫切需要进一步开发LNP，这需要不同领域科学家的合作努力。
