Treg细胞与CD25
调节性T细胞（Treg）是一类具有显著免疫抑制作用的CD4+T细胞亚群，占外周血淋巴细胞的1%至2%，在机体中，Treg通过抑制其他细胞的免疫应答，实现机体的自我耐受，维持机体免疫平衡，并在预防自身免疫性疾病、移植排斥方面发挥重要作用。当免疫细胞完成反应识别并清除外界病*后，Treg细胞通过细胞间接触和分泌抑制性细胞因子实现“停战宣言”。
尽管Treg可协助机体降低自身免疫病患病的概率，但肿瘤中Treg的大量存在却造成了促进肿瘤生长的免疫抑制环境。通过免疫抑制作用，Treg细胞使机体对肿瘤细胞产生抗原耐受，使肿瘤细胞发生免疫逃逸，间接加快了肿瘤细胞的增殖，增强了肿瘤细胞的浸润能力。研究发现，在肺癌、卵巢癌、肠道肿瘤、急慢性淋巴细胞白血病等患者外周血或肿瘤局部Tregs细胞显著增加。
因此，凭借Treg既可帮助机体避免自身免疫病，又可使肿瘤细胞逃避机体的免疫杀伤，这“看似矛盾”的作用使Treg被誉为“可爱又迷人的反派角色”。CD25是表达于Teff（效应T细胞）和Treg细胞表面的一类特异性蛋白质分子，为IL-2的受体。一旦CD25与Teff表面的IL-2结合，可有效激活T细胞，促进T细胞的增殖；而当Treg细胞表面的CD25与IL-2竞争性结合时，则可抑制Teff细胞的增殖。
但由于CD25同时存在于Teff和Treg细胞表面，导致其临床运用难度较大。一方面，CD25抗体药物设计成为选择性消耗Treg但不影响Teff难度较大（抑制肿瘤目的），另一方面，尽管全身清除Treg细胞可增强肿瘤免疫，但自身免疫病的威胁大幅提升。对此，破解这一难题的关键落在抗体的设计上。如英国伦敦大学发现利用特殊改造的抗小鼠CD25抗体，可以在不阻断IL-2/CD25结合的前体下，特异性清除Treg细胞。这种特殊改造的CD25抗体的制备是通过把一株抗小鼠CD25的非中和IgM抗体7D4的Fab段嵌合到小鼠IgG2a的Fc骨架上，以得到可特异性清除Treg的抗体。
图：Treg细胞表面靶点及机制
CD25单抗
目前，CD25抑制剂临床主要运用于自身免疫病以及器官移植的免疫排斥，未来有望进一步拓展至肿瘤治疗领域。据弗若斯特沙利文预测，至年我国抗CD25单抗药物市场规模将达到3.8亿元，-年复合增长率约为23.8%。
图：我国CD25单抗市场规模（亿元）
数据来源：弗若斯特沙利文
（1）达利珠单抗（daclizumab）是由百健（Biogen）和艾伯维（AbbVie）合作开发的一款人源化、可选择性高亲和结合T细胞表面白细胞介素2（IL-2）受体亚基CD25的单抗药物。达利珠单抗先后两次上市，首次于年上市，适应症为器官移植的免疫抑制，后来由于商业化问题，年退市。之后百健通过去岩藻糖基化降低了药物的ADCC作用，达利珠单抗于年“复活”，用于多发性硬化症（MS）的治疗。
多发性硬化症是一种自身免疫病，临床表现包括视力障碍、肢体瘫痪、感觉异常等。在多发性硬化症患者中，CD25呈高水平表达，T细胞被异常激活。达利珠单抗通过调节IL-2通路，减少异常激活的T细胞，有效调节免疫紊乱。
但是，年3月，百健和艾伯维宣布达利珠单抗全球退市。退市原因主要是达利珠单抗存在严重的不良事件，包括炎症性大脑功能紊乱及肝脏*性导致的患者死亡。
（2）巴利昔单抗（舒莱）是一种人/鼠嵌合的单克隆抗体，可定向拮抗IL-2的受体α链（CD25），阻断T细胞与IL-2结合，抑制Teff细胞的增殖。年，巴利昔单抗在国内获批上市，适应症为预防肾移植术后的早期急性器官排斥。年，巴利昔单抗纳入医保。
（3）年，三生国健的人源化抗CD25单克隆抗体注射液健尼哌上市，适应症为预防肾移植引起的急性排斥反应。健尼哌特异性作用于激活的T细胞IL2受体α链，通过与CD25结合，拮抗IL-2与受体结合所介导的T细胞增殖。
CD25ADC
CamidanlumabTesirine是由ADCTherapeutics公司研发的一款靶向CD25的抗体偶联药物，由一种靶向结合CD25的单克隆抗体（HuMAX-TAC）通过连接子与PBD二聚体细胞*素Tesirine偶联而成。一旦与CD25表达的细胞结合，CamidanlumabTesirine会内吞入细胞，在核糖体内释放PBD二聚体细胞*素Tesirine，Tesirine可不可逆地与DNA结合，产生阻止DNA链分解的强力链间交联，破坏DNA代谢过程，最终导致细胞死亡。
结构组成：
抗体：靶向CD25人源化IgG1单克隆抗体，免疫原性较低，具有ADCC和CDC作用；
Payload：ADCTherapeutics公司使用的PBD为二代PBD，其优点在于不依赖于细胞分裂周期，不会使DNA双螺旋扭曲，从而有效避免DNA的修复机制，细胞*性更佳。临床前结果显示，新一代PBD弹头比目前市场上ADC使用的*性弹头强倍，与第一代PBD相比，第二代PBD并非多重耐药蛋白的底物，因此不易产生耐药性。
图：CamidanlumabTesirine作用机制
数据来源：ADCTherapeutics
目前，CamidanlumabTesirine治疗复发/难治性霍奇金淋巴瘤处于关键临床Ⅱ期，疗效十分显著。根据发表在《柳叶刀-血液病学》的Ⅰ期临床结果显示，CamidanlumabTesirine治疗经典型霍奇金淋巴瘤总ORR达71%（55/77），CR达42%（32/77）；在接受45ug/kg剂量（RP2D）的cHL患者中，ORR达86%，CR达35%。Ⅱ期早期临床数据亦得到了一致性的结果，在45ug/kg剂量下，ORR达83%（39/47），CR达38.3%。但CamidanlumabTesirine安全性存在一定隐患，Ⅱ期临床早期数据显示，CamidanlumabTesirine三级及以上TEAE达62.7%，且在受试者中由于出现3例吉兰-巴雷综合症导致试验一度暂停。
小结
Treg是机体免疫调节的重要组成部分，帮助机体实现免疫稳态，但肿瘤中Treg的大量存在却导致了促进肿瘤生长的免疫抑制环境。CD25作为Treg特异性的膜蛋白，有望有效抑制CD25高表达的Treg细胞。但是，由于CD25同样表达于Teff细胞表面，导致针对这一靶点的开发难度大幅提升。目前，CD25抑制剂临床主要运用于自身免疫病及器官移植的免疫排斥（针对Teff细胞），未来有望进一步拓宽至肿瘤领域（针对Treg细胞）。CamidanlumabTesirine有望成为首款CD25ADC，Ⅱ期疗效数据十分优异，但较高的不良事件发生或给药物的获批带来一定的阻碍。
