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▉摘要
mRNA作为新型制药技术，短时间内在传染性疾病及肿瘤治疗领域取得了突破性进展。目前临床中mRNA治疗的主要障碍之一是决定如何将mRNA递送到特定靶细胞并保护其免于降解，因而理想的递送载体必须是安全的、稳定的和器官特异性的。
▉核酸递送技术
自从RNA首次被发现以来，研究人员已经使用了许多方法将其传递到细胞中。最初使用的技术是裸RNA，容易被RNase降解，并引起强烈的促炎反应。后来开发的用于RNA递送的配方，包括碳水化合物聚合物，聚乙烯亚胺(polyethylenimine，PEI)等。由于带正电荷和丰富的胺，PEI对核酸具有良好的亲和力，从而形成表面正电荷的复合物。在体内，PEI成功地用于气溶胶基因传递到肺。尽管PEI制剂在体外和体内具有高转染效率，但它们也具有显著的细胞毒性，部分原因是其降解性差，阻止了基于PEI的载体在临床前和临床环境中得到更广泛的应用。
聚酯是另一组用于RNA传递的材料，加入多能F降低了纳米颗粒的总电荷，提高了其稳定性。操纵F含量可导致肺特异性mRNA传递，这可被用于治疗肺部疾病。
一种微型生物可降解聚合基质，Local药物EluteR(LODERTM)被开发用于延长siRNA传递到胰腺肿瘤，并结合化疗在1/2a期临床试验中进行测试。LODER基质是一种高分子量的聚（乳酸共乙醇酸）(PLGA)共聚物，允许在肿瘤环境中siRNA缓慢、延长siRNA释放几个月。NCT，APhase2StudyofsiG12DLODERinCombinationWithChemotherapyinPatientsWithLocallyAdvancedPancreaticCancer(PROTACT)，Phase2，SilenseedLtd
天然壳聚糖是一种碳水化合物聚合物，具有生物降解性、生物相容性和阳离子电荷，允许核酸结合；然而，它也有水溶性差、靶向能力有限等局限性。
迄今为止，脂质纳米颗粒(LNPs)是主要用于临床的RNA治疗载体，脂质是一种有机的、不溶于水的脂质化合物，具有亲水的头部和疏水的尾巴，使LNPs能够自组装成明确的结构，如细胞膜。LNP-RNA系统通过水环境中的疏水相互作用以及带负电荷的RNA和阳离子或可电离的脂质之间的静电相互作用而形成。可电离脂质在低pH值下带正电荷(这允许RNA结合)，在生理pH值下变为中性，这种变化有助于降低体内LNP-RNA复合物的毒性。
用于核酸输送的聚合物载体：Cargo和配方（AdvDrugDelivRev.;:-.）
▉器官靶向递送
使用肌肉注射LNP-RNA进行全身免疫，如何将LNP-RNA精准导靶器官？血清中的载脂蛋白E(ApoE)可与静脉注射的LNPs结合，肝脏是清除ApoE结合脂蛋白的主要器官；因此，系统递送的LNPs-RNA将结合ApoE，优先进入肝脏。过度的肝脏归巢是静脉注射可电离LNPs的一个显著缺点，通过选择性器官靶向(selectiveorgantargeting，SORT)策略可以克服这个问题。
器官特异性递送的关键是操纵配方LNPs的内部和/或外部电荷。
LNPs电荷与器官靶向（Pharmaceutics,13,）
除了包括可电离的阳离子脂质、磷脂、胆固醇和PEG在内的标准LNP成分外，添加SORT分子，导致肺、脾、肝特异性基因传递。
增加越来越高的永久带正电荷DDAB和EPC的百分比，将组织趋向性从肝脏转移到肺。增加带负电荷的1,2-二烯酰-sn-甘油-3-磷酸(14PA)SORT分子，10-40%时，导致脾特异性递送。如下图合适比例的DODAP和C12-，还可以增加肝脏靶向。
NatNanotechnol.Apr;15(4):-
▉细胞靶向递送
除了器官特异性递送外，研究人员还通过工程可电离的脂质纳米颗粒选择性地传递到肝细胞和肝窦内皮细胞(LSEC)中，寻求靶向肝脏中的特定细胞亚群。增加PEG含量，可增强肝细胞靶向递送，而加入甘露糖则增加肝窦内皮细胞(LSEC)递送。
细胞靶向递送（Sci.Adv.,7,eabf.）
▉肿瘤靶向递送
异质性是癌症恶性程度高的重要标志之一，因此，通过靶向单一受体来根除癌症的努力很可能会失败，一旦失去了这种特定的靶向受体，就会导致耐药癌细胞生长。尽管与细胞表面受体特异性结合的单克隆抗体已被广泛使用，但多个不同的单克隆抗体与LNPs的化学偶联是低效的，且需要对每个单克隆抗体进行仔细优化。
最近有一种新型LNPs工程策略ASSET，是一种膜锚定脂蛋白，它被整合到RNA负载的脂质纳米颗粒中，并与抗体Fc结构域相互作用。由两个功能域组成：一个N端信号序列，然后是一个在细菌中经历脂化的短CDQSSS肽NlpA基序，以及一个单克隆抗体(克隆RG7/1.30)9的scFv，它与IgG2a抗体的Fc恒定区结合。这种脂化策略，最初用于展示锚定在大肠杆菌内膜上的蛋白质，允许纯化的重组脂化ASSET插入任何脂质囊泡。将一个mCherry结构域和His标签融合到ASSET的C端，用于追踪LNPs的吸收（实验使用）和ASSET纯化。
NatNanotechnol.Mar;13(3):-.
选定需要靶向的细胞后，只需要注射相应细胞的特定靶点抗体或者抗体组合，LNPs通过与抗体Fc结合，在体内自组装成靶向LNPs。小鼠模型实验，证实了其靶向特异性和有效性（文献4）。
▉商业化进展
美国ReCodeTherapeutics正在推进SORTLNPs的商业化（目前在临床前），年10月21日完成B轮8,万美金融资，由PfizerVentures和EcoR1Capital领投，SanofiVentures等参投，资金用于SORTLNPs技术进行原发性纤毛运动障碍(PCD）和囊性纤维化(CF)临床研究。
图片源于ReCodeTherapeutics
