TNF肿瘤坏死因子靶点的江湖 [复制链接]

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TNF-α靶点的江湖纷争

TNF-α抑制剂是三大自身免疫疾病——类风湿性关节炎（RA）、强直性脊柱炎（AS）及银屑病性关节炎（PsA）的首选治疗药物。随着年全球第一个TNF-α抑制剂恩利（依那西普）在美国上市，拉开了治疗类风湿关节炎和强直性脊柱炎的新篇章。从此，TNF-α抑制剂纷争不断。

01TNF-α的信号通路

肿瘤坏死因子-α（TumorNecrosisFactor-α,TNF-α）是一种促炎细胞因子，参与正常炎症反应和免疫反应，主要由活化的单核细胞和巨噬细胞产生，并在体内以跨膜型（TransmembraneTNF-α，tmTNF）和分泌型（secretedTNF-α，sTNF）两种形式发挥作用，tmTNF以膜蛋白的形式分布于分泌TNF-α的细胞上，经过TACE（TNF-α-convertingenzyme）酶活化切割后产生sTNF。TNFα受体分为2种（TNFRⅠ和TNFRⅡ），存在于多种细胞表面，TNFα与TNFR的结合通常会引起细胞凋亡、炎症和肿瘤的发生等。其功能失调被认为与许多疾病相关，如心血管疾病、恶病质和败血症休克所致的多器官功能衰竭、类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病、移植物抗宿主病和骨髓造血紊乱综合症等。TNF-α抑制剂靶向并中和分泌型sTNF和跨膜型tmTNF，阻止其与TNF受体的结合，从而抑制TNF的生物活性。除此之外，TNF-α抑制剂与tmTNF结合后将引起反信号效应，直接靶向杀伤大量分泌TNF-α的细胞，从源头上阻断因TNF-α过量引起的自身免疫攻击。

图1TNF-α的信号通路

02TNF-α在自身免疫性疾病中的致病机理

图2TNF-α在自身免疫性疾病中的致病机理

目前认为，TNF-α在自身免疫性疾病的致病机制包括：①诱导内皮细胞表达黏附分子和血管内皮生长因子（VEGF），促进白细胞与血管内皮黏附、渗透，导致局部的炎症反应和血管翳生成；②作用于肝细胞，产生C反应蛋白（CRP）；③分别作用于破骨细胞、滑膜细胞和软骨细胞，导致这些细胞的活化，产生金属蛋白酶、胶原酶、基膜溶解酶及前列腺素E2（PGE2），进一步破坏软骨引起骨侵蚀、关节炎症和软骨破坏；④促使滑膜细胞、巨噬细胞、纤维母细胞和软骨细胞产生白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-8（IL-8）而加重组织损伤。

03TNF-α：国内仿制加速上市，江湖纷争不断

图3五种TNF-α抗体类药物结构示意图

五种TNF-α抑制剂专利均已过期，阿达木单抗在国内表现不佳。英夫利昔单抗是第一个在美国上市的TNF抑制剂，属于人鼠嵌合单抗。依那西普在年在美国上市，是第二个上市的TNF抑制剂，通过DNA重组技术融合了TNF受体（TNFR2）和人抗体恒定区的融合蛋白，获批之初用于治疗中度到重度的类风湿性关节炎，之后陆续获批多个适应症。阿达木单抗是全球上市的第一个全人源单克隆抗体，也是TNF抑制剂中获批最多适应症（10种）的药品。赛妥珠单抗是聚乙二醇化（PEG化）的人源化抗原结合片段。戈利木单抗因两种不同的给药方式分为Simponi（皮下注射剂）和SimponiAria（静脉注射剂，年获批上市）。以上五类TNF抑制剂中，只有英夫利昔单抗和SimponiAria需静脉注射，其他几种都是皮下注射。

国内市场方面，恩利（依那西普原研）、类克（英夫利昔单抗原研）和修美乐（阿达木单抗原研）均已进入国内市场，但在和国产产品的竞争中处于劣势。阿达木单抗原研药为艾伯维于年获批的全人源抗体（修美乐），目前已成为重磅药品，连续七年获得全球销售量榜首。修美乐专利将分别于及在美国及欧洲地区到期，阿达木单抗类似物的上市对修美乐的销售额有一定的影响。目前，阿达木单抗、英夫利昔单抗、依那西普都有至少两家公司布局仿制药，阿达木作为首个全人源单抗尤其多公司布局，目前已3-4家获批（包括百奥泰、海正、信达等），已被纳入首批生物类似物集采品种。

图4国内TNF-α抑制剂上市情况

中国TNF-α抑制剂提交上市申请（NDA）和处于临床III期阶段的产品分别为3个与11个，其中三生国健的重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白预充式注射液目前处于提交NDA阶段，适应症为RA、AS和PS，是中国首个提交NDA的自主研发预充式融合蛋白注射液，具体情况如表所示。同时合美医药与三生制药均开展了TNF-α抑制剂的新药研发，分别处于临床Ⅱa期与临床Ⅰ期阶段。

图5国内TNF-α抑制剂研发进展情况

随着国内TNF-α单抗类似物不断推进，国产TNF-α抑制剂有望打开巨大未满足的市场，国内TNF-α抑制剂市场有望迎来快速放量。江湖纷争已显现，未来谁将称霸武林，让我们拭目以待。

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