突破余迪刘争张文宏等人揭示补硒能促进疫 [复制链接]

滤泡辅助T(TFH)细胞是CD4+T细胞的一个特殊亚群，主要支持生发中心反应，在生发中心反应中产生高亲和力和长寿命的体液免疫。TFH细胞存活的调节尚不清楚。

年8月19日，昆士兰大学/上海交通大学余迪，华中科技大学刘争及复旦大学张文宏等人在NatureImmunology在线发表题为“Selenium–GPX4axisprotectsfollicularhelperTcellsfromferroptosis”的研究论文，该研究报告了TFH细胞显示出强化的脂质过氧化和线粒体形态改变，类似于铁死亡的特征，这是一种由铁依赖性脂质过氧化积累驱动的程序性细胞死亡形式。

谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)是主要的脂质过氧化清除剂，是TFH细胞存活所必需的。T细胞中GPX4的缺失选择性地消除了免疫小鼠的TFH细胞和生发中心反应。硒补充剂增强了T细胞中GPX4的表达，增加了TFH细胞数量，并促进了流感疫苗接种后免疫小鼠和年轻人的抗体反应。该研究结果揭示了硒-GPX4-铁死亡轴在调节TFH稳态中的核心作用，可以靶向增强感染和接种疫苗后的TFH细胞功能。

TFH细胞是CD4+T细胞的一个子集，专门支持生发中心(GC)反应，其中GCB细胞(BGC)经历突变和选择以分化为高亲和力和长寿命的浆细胞和记忆B细胞。过度的TFH细胞反应会驱动自身免疫病中致病性自身抗体的产生，这可以通过包括系统性红斑狼疮患者的低剂量白细胞介素(IL)-2和I型糖尿病患者的CTLA4-Ig在内的疗法减弱。相比之下，TFH细胞的功能与疫苗接种引起的保护性体液免疫相关。增强TFH细胞反应是促进疫苗诱导保护的一种很有前景的策略，但目前很少有方法存在。需要更好地了解控制TFH细胞分化、功能和稳态的机制，尤其是它们的存活。与BGC细胞的死亡受细胞凋亡调节的公认知识相比，尚不清楚特定途径是否控制TFH细胞的存活。

大多数效应T细胞会发生由Fas、肿瘤坏死因子(TNF)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)或活性氧(ROS)触发的细胞凋亡。尽管ROS在T细胞激活和增殖中作为重要的信号分子，但过量的ROS会破坏氧化还原平衡，导致线粒体电位丧失并引发细胞死亡。尽管早期的研究表明细胞凋亡是T细胞死亡的主要形式，但最近的研究表明，细胞中ROS的积累可以促进细胞凋亡以外的多种死亡途径。

过量的ROS会导致脂质过氧化氢并损害膜完整性，引发铁死亡，这是一种新的受调控的细胞死亡形式，其特征是脂质过氧化物的铁依赖性积累。越来越多的证据表明，铁死亡在病理过程中起着关键作用，尤其是在癌变和组织变性或损伤中。硒酶GPX4通过减少脂质过氧化作用严重保护细胞免于铁死亡，而GPX4的遗传耗竭导致易受铁死亡。T细胞中GPX4的缺乏不会干扰T细胞的胸腺发育，T细胞受到细胞凋亡的严格调节，但会强烈降低外周的CD8+T细胞稳态和效应器功能。铁死亡如何调节特定的CD4+T细胞亚群仍然难以捉摸。

在这里，该研究报告TFH细胞显示出升高的ROS和脂质过氧化以及线粒体形态改变，类似于铁死亡的特征。专门删除小鼠T细胞中的GPX4会导致TFH细胞和GC反应的丧失，这表明TFH细胞特别容易受到铁死亡的影响。该研究证明补充硒是GPX4合成所需的必需微量元素，可以增强T细胞中GPX4的表达并减轻铁死亡，从而增加TFH细胞数量并促进免疫小鼠和接种流感疫苗的年轻人的抗体反应。总之，该研究结果揭示了硒-GPX4-铁死亡轴在调节TFH稳态中的核心作用。

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